Amyotrofisk lateral skleros (ALS)

definition

Amyotrofisk lateral skleros är en motorneuronsjukdom (MNE) och är ett kliniskt syndrom som kännetecknas av fokal amyotrofisk pares och tecken på pyramidala ledskador. Den kliniska bilden av ALS uppträder vanligtvis mellan 50 och 70 år. Yngre vuxna påverkas också mycket sällan. I början är muskelsvaghet och muskelsvinn i extremiteterna i förgrunden. Senare blir ansiktsmusklerna atrofi. Förutom förlamning kan spasticitet också uppstå. Under sjukdomsförloppet generaliseras pareser och lesioner och leder till andningssvikt efter 3-5 år. Frontotemporal demens följer ALS i cirka 5% av fallen.

Underformulär

Enligt kliniska kriterier klassificeras ALS i gruppen av degenerationer i motorsystemet. I riktlinjerna kallas följande motorneuronsjukdomar också som underformer för ALS:

  • progressiv bulbar förlamning, flail-arm / flail-leg syndrom
  • progressiv muskelatrofi
  • primär lateral skleros
  • ALS / FTD (frontotemporal demens)

Etiologisk indelning av amyotrofisk lateral skleros

Nuvarande molekylär genetisk och molekylär patologisk forskning tyder på att kliniska syndrom är etiologiskt heterogena och måste förstås som en del av en degeneration med flera system. ALS är ungefär uppdelad i:

  • sporadisk form: amyotrof lateral skleros har ingen igenkännlig orsak.
  • familjär form: amyotrof lateral skleros utlöses av en (genetisk mutation).
  • endemisk form: orsaken till ALS-sjukdomen har ännu inte klargjorts i vissa områden.

Epidemiologi

Amyotrofisk lateral skleros (ALS) är den vanligaste MNE. Förekomsten av ALS med 6000-8000 patienter i Tyskland verkar vara låg, men beror på de sjukas korta förväntade livslängd, i genomsnitt 2-4 år. Förekomsten av sjukdomen är cirka 2-3 / 100.000 människor världen över. Antalet nya ärenden är högre i Europa än i andra delar av världen. Livstidsrisken för att utveckla ALS i Tyskland är cirka 1: 400 enligt uppgifterna från ALS-registret i Schwaben. Män blir sjuka något oftare än kvinnor (1,6: 1).

orsaker

Orsakerna och de etiologiska faktorerna för amyotrofisk lateral skleros (ALS) är endast delvis kända. Genetiska mutationer spelar en viktig roll:

  • Mutationer i C9ORF72-genen är ansvariga för cirka 25% av familjens former av ALS och upp till 10% av den "sporadiska" formen av sjukdomen i Europa.
  • Mutationer i genen för cytosoliskt Cu / Zn-superoxiddismutas (Cu / Zn SOD) leder till cirka 10-15% av familjesjukdomarna i Tyskland.
  • FUS (smält i sarkom) och TDP-43-mutationer förekommer i mindre än 5% av de drabbade familjerna i Tyskland.
  • Sällan mutationer av ubiquilin 2-genen (UBQLN2).

Mutationernas arv är inte alltid autosomalt dominerande. Dessutom visar ingen av mutationerna, särskilt C9ORF72-mutationerna, fullständig penetration. Detta innebär att närvaron av en av genmutationerna associerade med ALS inte nödvändigtvis leder till sjukdomen.

Prion-kontrollerad felvikning av proteiner (t.ex. SOD-1 [superoxiddismutas 1]) och störningar av den intracellulära transporten av proteiner (ackumulering av FUS-protein i cytoplasman på grund av avsaknad av borttagning i kärnan) anses också för närvarande vara orsaker eller etiologiska faktorer för ALS diskuterade.

Patogenes

Amyotrof lateral skleros kännetecknas av progressiv degeneration av motorneuronerna. ALS patologiska förlopp kännetecknas av en sekvens av händelser som utvecklas enligt ett karakteristiskt mönster i hjärnan och ryggmärgen.

Numera förstås ALS som en klassisk proteinopati. I motorneuronerna deponeras aggregerade proteiner i inneslutningar, så kallade stressgranuler. Stressgranulerna bildar kärnor för ytterligare proteinklumpar och har således en neurotoxisk effekt. Orsakerna till proteinklumpning misstänks vara störningar i proteinvikning på grund av mutationer i den kodande genen eller i betydelsen av en prionliknande sjukdom och transportstörningar.

Proteinerna som kan bilda de neurotoxiska aggregaten i motorneuronerna i ALS inkluderar SOD-1, transaktivt svar DNA-bindande protein 43 kDa (TDP-43) och proteinet FUS. Den fosforylerade TDP-43 är huvudkomponenten i ubiquitin-positiva neuronal inneslutningar i sporadisk ALS och i en undergrupp av frontotemporal demens. Dess fördelningsmönster används för att klassificera de neuropatologiska stadierna av ALS (se nedan).

Neuropatologiska stadier av ALS

Brettschneider et al. delade kursen av amyotrof lateral skleros (ALS) i fyra steg efter mortem enligt fördelningsmönstret för den fosforylerade TDP - 43.

  • Steg 1: ALS-fall med den lägsta pTDP-43-belastningen kännetecknas av lesioner i agranular motor cortex, motorkärnorna i kranialnerven V, VII, X, XI och XII och alfa-motoriska nervceller i ryggmärgen.
  • Steg 2: Förutom förändringarna i steg 1 påverkas också prefrontal neocortex (mellersta frontala gyrus), retikulärbildning i hjärnstammen, precerebellära kärnor och den röda kärnan i mellanhjärnan.
  • Steg 3: De neuropatologiska förändringarna har spridit sig till prefrontalen (rectus gyrus och orbital gyri) och post-central cortex och striatum.
  • Steg 4: Fall med högsta stress visar, förutom lesionerna i de tidigare stadierna, pTDP-43-inneslutningar i de anteromediala delarna av den temporala loben (inklusive hippocampus).

I alla steg åtföljs lesionerna av pTDP-43-aggregat i oligodendroglia.

Symtom

De första symptomen på amyotrof lateral skleros (ALS) är ospecifika och varierar från person till person. Symtomen förvärras och sprids till närliggande delar av kroppen. Förutom de befintliga symtomen kommer mer att läggas till när sjukdomen fortskrider.

Symtom på ALS inkluderar:

  • Muskelsvaghet
  • Fasciculations
  • Klumpighet
  • Ostadig gång
  • Gradvis förlust av finmotorik (igenkännlig genom handskrift eller användning av bestick)
  • Dysartria
  • Sväljsvårigheter, hypersalivation
  • Andfåddhet (initialt under aktivitet, senare också i vila)
  • Slem
  • Hyperkapni, sömnlöshet, trötthet
  • Pares
  • Spasticitet
  • kramper
  • depressioner
  • Beteendeproblem
  • kognitiva försämringar
  • frontal demens

Smärta och känslighetsstörningar är inte symtom på ALS, men de utgör inte heller kriterier för uteslutning.

Diagnos

Diagnosen av amyotrof lateral skleros baseras främst på kliniska fynd. Sameksistensen av perifera (nedre motorneuron) och centrala (övre motorneuron) motoriska symtom är karakteristisk för ALS. Ofta uppträder symtom på skador på nedre motorneuron först.

Kliniska symtom på skador på den övre motorneuronen är: spastisk ökning av skelettmuskulaturen, ökade muskelreflexer och positiva pyramidala tecken (t.ex. Babinskis reflex eller Wartenbergs tecken). Underskotten i den övre motorneuronen kan maskeras så att de måste sökas aktivt. Skador på den nedre motorneuronen i det främre hornet och hjärnstammen manifesterar sig i slapp pares med muskelatrofi, kramper och fascikulationer.

Differentiella diagnoser

I de tidiga stadierna är noggrann differentierad diagnos nödvändig för att skilja ALS från liknande syndrom. Dessa inkluderar:

  • ryggmuskelatrofi
  • Kennedy typ spinobulbar muskelatrofi
  • Polio eller Post Polio syndrom
  • multifokal motorisk neuropati
  • kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyneuropati
  • Muskelspasmer-muskelsmärta och fascikulationssyndrom
  • Neuromyotonia
  • ärftlig spastisk parapares
  • ärftliga motorkänsliga neuropatier
  • Radikulopatier
  • paraneoplastiska syndrom
  • Tungmetallförgiftning
  • Multiplex mononeuropati
  • Myasthenia gravis
  • Lambert-Eaton myasthenia syndrom
  • Syringomyelia eller syringobulbie
  • Ryggradskonsumtion (tabes dorsalis)
  • multipel skleros
  • Juvenil distal ryggmuskelatrofi Hirayama-typ
  • Borreliainfektion
  • HIV-infektion
  • Inklusionskroppsmyosit
  • Polymyosit
  • Dermatomyosit
  • vuxen polyglukosan kroppssjukdom
  • Tyrotoxicos
  • Hyperparatyreoidism
  • Funicular myelosis (vitamin B12-bristsjukdom)
  • Celiaki

ALS självbetygsskala

Ett användbart instrument för att bedöma svårighetsgraden av symtom och för att övervaka sjukdomsprogression är den amyotrofa laterala skleros funktionella klassificeringsskalan (ALS-FRS), som patienten själv tillämpar. Självbedömningsskalan består av tolv frågor om fysiska funktioner (t.ex. att tala, svälja, gå). Frågorna bedöms med ett poängsystem från 0 (inga begränsningar eller klagomål) till 5 (omfattande eller fullständig funktionsförlust). Med hjälp av ALS-FRS dokumenterar patienten de aktuella försämringarna av vardagliga förmågor och fysiska funktioner. ALS-FRS bör utföras var tredje månad för att övervaka sjukdomsförloppet.

Diagnostiskt förfarande

Riktlinjerna rekommenderar följande diagnostiska tillvägagångssätt:

Kliniska fynd

  • Tecken på den nedre motorneuronen
  • Tecken på den övre motorneuronen
  • angripna regioner

Grundläggande diagnostik

  • Elektromyografi (EMG) -fynd i ALS: positiva skarpa vågor och fibrillationer i vilande muskler och förändrade potentialer hos motorenheter när musklerna är spända.
  • Elektronurografi (ENG) för differentiell diagnostisk avgränsning av multifokal motorneuropati (MMN)
  • möjligen magnetisk resonanstomografi (MR)
  • Vital kapacitet möjligen blodgasanalys (BGA)
  • Vikt och kroppsmassindex (BMI)

Grundläggande laboratoriediagnostik

  • Erytrocytsedimentationshastighet (ESR), C-reaktivt protein (CRP), blodtal, glutamatoxaloacetat-transaminas (GOT), glutamatpyruvat-transaminas (GPT), tyrotropin (TSH)
  • Vitamin B12 (metylmalonsyra)
  • Elektrofores, immunoelektrofores
  • Kreatininkinas (CK), kreatinin
  • Elektrolyter, glukos

Valfri diagnostik

  • CSF-diagnostik
  • Muskelbiopsi
  • Neuropsykologi
  • VLCFA (mycket långkedjiga fettsyror), arylsulfatas A
  • MR (ryggrad, kranial)
  • Utökad laboratoriediagnostik: acetylsalicylsyra (ACE), hexosaminidas A och B, antinukleära antikroppar (ANA), anti-DNA, anti-MAG (myelinassocierat glykoprotein), acetylkolinreceptorantikroppar (AChR-Ab), anti-MuSK (muskel- specifik receptortyrosin) Kinas)
  • Serologi: Borrelia, antikroppar mot K + kanaler
  • Bence Jones-protein, om nödvändigt benmärgsbiopsi
  • Lungfunktion, hög hostflöde
  • Svällande diagnostik (vid behov videoendoskopi)
  • ÖNH-konsultation

Genetisk diagnostik

Förutsättningarna för genetisk diagnos är en positiv familjehistoria, patientens samtycke och genetisk rådgivning.

  • SOD1-gen
  • C90RF72-gen
  • FUS- och TDP-43-gen
  • Androgenreceptorgener
  • eventuellt optineurin / ubiquilin

terapi

Den grundläggande läkemedelsbehandlingen utförs med den anti-glutamatergiska och därmed anti-excitotoxiska substansen riluzol. En signifikant sjukdomsfördröjande effekt (i genomsnitt tre månader) påvisades för riluzol. I USA är antioxidantläkemedlet edaravon godkänt för behandling av ALS. Läkemedlet har dock endast en effekt på en viss undergrupp av ALS. Hittills har det inte godkänts i Europa. Tillverkaren har också dragit tillbaka sin ansökan om godkännande av Edaravon i Europa.

Symptomatisk / palliativ terapi

Symtomatisk, palliativ terapi är särskilt viktigt vid ALS. Terapin är multimodal och måste alltid anpassas till patientens förändrade förmåga, klagomål och behov. Modulerna för symptomatisk ALS-terapi inkluderar vanligtvis:

  • fysioterapi
  • Arbetsterapi
  • Lunginflammation profylax
  • sjukgymnastik
  • Hydrering
  • Behandling av hypersalivation (amitriptylin, atropin, botulinumtoxin)
  • Trombosprofylax
  • psykosocial vård

Specifik terapi för stressande biverkningar

Den symptomatiska behandlingen av stressande biverkningar (inklusive begränsad sväljfunktion, muskelkramper, spasticitet, depression, ångesttillstånd, sömnstörningar) tjänar patientens livskvalitet och bör, om möjligt, utföras på tvärvetenskapliga speciella polikliniska avdelningar. Regelbundna sjukgymnastiska åtgärder (sjukgymnastik, arbetsterapi och - i fallet med dysartri / dysfagi - talterapi) samt en lämplig tillgång till hjälpmedel (t.ex. tidigt leverans av elektroniska språkhjälpmedel) är av stor betydelse. Om det finns risk för luftvägsinfektioner och viktminskning indikeras perkutan endoskopisk gastrostomi (PEG).

Riktlinjerekommendationer för behandling av stressande samtidigt symtom

  • Hypoventilation (begynnande andningssvikt):
    (Klinisk information: dyspné, sömnstörningar, rastlöshet, sömnighet dagtid, morgonhuvudvärk / diagnostik: Vk-mätning, blodgasanalys, nattlig oximetri, kapnometri)
    Alternativ: nattlig hemventilation, invasiv ventilationsteknik och akut intubation kräver att patienten informeras och deras samtycke, alternativ (om möjligt): icke-invasiv hemventilation.
  • tufft slem i luftvägarna: mukolytika, hydrering, teofyllin för obstruktiva komponenter.
  • Terminal dyspné: morfin och ångestdämpande med lorazepam eller midazolam
  • Laryngospasm: pantoprazol och metoklopramid
  • Viktminskning med psykisk belastning: PEG efter patientens information och samtycke.
  • Dysartri med kommunikationsproblem: talterapi, användning av ett kommunikationskort
  • Depression: antidepressiva medel, psykoterapi
  • Påverkar labilitet: amitriptylin, fluvoxamin, kinidin + dextrametorfan
  • Smärta med psykisk nöd: icke-narkotiska smärtstillande medel, opioider
  • Kramper, fascikulationer: magnesium, kininsulfat (off-label), karbamazepin
  • Spasticitet: antispastics, sjukgymnastik
  • Ångest: Lorazepam, Diazepam (andningsdepression i grottan)

prognos

Med en medellivslängd på 2-4 år är amyotrof lateral skleros ofta en snabbt framstegande sjukdom. Mindre än 20% av patienterna lever fortfarande 5 år eller mer efter diagnos. I mycket sällsynta fall lever patienter med ALS decennier efter diagnos. Det mest kända fallet är fysikern Stephen Hawking. Hans ALS-diagnos ställdes 1963. Hawking dog inte förrän 2018, 76 år gammal, 55 år efter diagnosen.

profylax

Inga profylaktiska åtgärder är kända.

Tips

Patienter med amyotrof lateral skleros och deras släktingar bör få nära psykosocialt stöd. Eftersom patienter med ALS ofta inte kan uttrycka sin vilja i de sena stadierna av sjukdomen är det oerhört viktigt att informeras om möjligheterna med ett förhandsdirektiv i ett tidigt skede.