Sartans: förorening av den aktiva ingrediensen - expertutlåtande slutfört

Anteckningar för läkemedelsföretag

  • Läkemedelsföretag som tillverkar sartanblodtrycksmedicin (även känt som angiotensin II-receptorblockerare) måste granska sina tillverkningsprocesser för att säkerställa att nitrosamininnehållande föroreningar undviks. De aktiva substanserna som påverkas är valsartan, kandesartan, irbesartan, losartan och olmesartan.
  • En övergångsperiod får göra alla nödvändiga ändringar. Under denna fas gäller strikta, tillfälliga gränsvärden för dessa föroreningar.
  • Efter att denna period har löpt ut måste företagen visa att deras läkemedel som innehåller sartan inte längre har några mätbara föroreningar innan de kan användas i EU.

Dessa rekommendationer följer en riskbedömningsprocess utförd av Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) för N-nitrosodimetylamin (NDMA) och N-nitrosodietylamin (NDEA), som klassificeras som sannolika humana cancerframkallande ämnen (ämnen som kan orsaka cancer) och har hittats i vissa sartaninnehållande läkemedel.

För de allra flesta läkemedel som innehåller sartan var dessa föroreningar antingen omöjliga att upptäcka eller endast i mycket låga mängder.

Bedömning av cancerrisk från sartaner

Riskbedömningsprocessen baserades på en konservativ bedömning av den möjliga cancerrisken och kom till följande slutsats:

  • Om 100 000 patienter hade tagit NDMA-kontaminerat valsartan från Zhejiang Huahai (tillverkningsställe där de högsta nivåerna av föroreningar hittades) i den högsta dosen varje dag i 6 år, kan det orsaka 22 ytterligare cancerfall under de 100 000 patienterna.
  • Närvaron av NDEA i dessa läkemedel kan resultera i ytterligare 8 cancerfall hos 100 000 patienter om de hade tagit läkemedlet vid den högsta dagliga dosen i 4 år (varaktigheten 6 och 4 år avser den tid då NDMA och NDEA förmodligen var närvarande i Valsartan från Zhejiang Huahai).

Uppskattningarna extrapolerades från djurförsök och är mycket låga jämfört med livstidsrisken för att utveckla cancer i EU (en av två personer i befolkningen).

Bakgrunden till orenheterna i sartanerna

Före juni 2018 var NDMA och NDEA inte bland de föroreningar som identifierats i sartaninnehållande läkemedel. Därför kunde de inte upptäckas genom rutinmässiga tester.

Det är nu känt att dessa föroreningar kan bildas under framställningen av sartaner med en viss ringstruktur (tetrazolring) under vissa betingelser och när vissa lösningsmedel, reagens och andra utgångsmaterial används. Dessutom är det möjligt att föroreningar fanns i vissa sartaner eftersom tillverkarna av misstag använde förorenad utrustning eller reagens i tillverkningsprocessen.

Kontroller under och efter en övergångsperiod på två år

  • Det långsiktiga målet är att inte ha några mätbara nivåer av nitrosaminförorening i sartaner.
  • För övergångsperioden för NDMA och NDEA har provisoriska gränsvärden fastställts i enlighet med gällande internationella riktlinjer (International Council for Harmonization of Technical Requirements of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guidance: M7 (R1)).
  • Läkemedel som antingen innehåller orenheter över dessa gränsvärden eller läkemedel som innehåller båda nitrosaminerna - oavsett mängden - kommer inte längre att säljas inom EU.
  • Gränsvärdena är baserade på maximala dagliga doser härledda från djurförsök: 96,0 nanogram för NDMA och 26,5 nanogram för NDEA. Om du delar denna mängd med den maximala dagliga dosen för varje aktiv ingrediens, finns gränsen i delar per miljon (se tabell 1).
  • Övergångsperioden på två år gör det möjligt för läkemedelsföretag att göra nödvändiga förändringar i sina tillverkningsprocesser och införa testförfaranden som kan upptäcka de minsta mängderna av dessa föroreningar.
  • Efter övergångsfasen måste läkemedelsföretagen utesluta förekomsten av ännu lägre NDEA- eller NDMA-värden i sina läkemedel (<0,03 ppm).

Tabell 1: Tillfälliga gränser för NDMA- och NDEA-föroreningar

NMDANDEAAktiv ingrediens (maximal daglig dos)maximalt dagligt intag (ng)Gränsvärde (ppm)maximalt dagligt intag (ng)Gränsvärde (ppm)Candesartan (32 mg)96,003.00026,500.820Irbesartan (300 mg)96,000.32026,500.088Losartan (150 mg)96,000.64026,500.177Olmesartan (40 mg)96,002.40026,500.663Valsartan (320 mg)96,000.30026,500.082

Fortsättning av utredningarna

EMA och nationella myndigheter kommer att fortsätta att undersöka förekomsten av nitrosamininnehållande föroreningar i läkemedel, inklusive andra föroreningar såsom N-nitrosoetylisopropylamin (EIPNA), N-nitrosodiisopropylamin (DIPNA) och N-nitroso-N-metylamino-smörsyra (NMBA ).

EMA: s rekommendationer för NDMA och NDEA kommer nu att vidarebefordras till Europeiska kommissionen för ett juridiskt bindande beslut. En utvärderingsrapport med ytterligare information om granskningen kommer snart att publiceras av EMA.

!-- GDPR -->