Dåliga nyheter för Alzheimers patienter - Aducanumab är över

Aducanumab och amyloidhypotesen

Aducanumab är en human monoklonal antikropp som är mycket permeabel för CNS och som är riktad mot amyloid β (Ap) -aggregat. Den binder till både lösliga oligomerer och olöslig fibrillär Aβ och erhålls från ett avidentifierat bibliotek av B-celler från friska äldre patienter utan tecken på kognitiv försämring eller från kognitivt nedsatta äldre patienter med ovanligt långsam kognitiv nedgång. Resultat från en fas 1b-studie (PRIME) visade att aducanumab massivt kan minska ackumuleringen av β-amyloidplack i hjärnorna hos Alzheimers patienter. Många experter håller dessa plack ansvariga för utvecklingen av kognitiv degeneration vid Alzheimers sjukdom (amyloidhypotes). Uppgifterna, som samlades in på 165 patienter och publicerades i den berömda tidskriften Nature 2016, föreslog att den aktiva ingrediensen kan minska utvecklingen av neurokognitiva underskott [1,2].

Enligt pressmeddelandet från German Society for Neurology ställdes stora förhoppningar i aducanumab, eftersom det inte bara var tänkt att vara ett läkemedel mot Alzheimers profylax utan också ett terapeutiskt medel för Alzheimers patienter i ett tidigt skede.

ENGAGE- och EMERGE-studier avbröts

Den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) hade beviljat tillverkaren "fast track designation" för vidareutveckling av aducanumab. Aktiva ingredienser som anses vara särskilt viktiga prioriteras och behandlas snabbt för att göra dem tillgängliga för patienten så snabbt som möjligt. Ett liknande program finns tillgängligt i Europeiska unionen (EU) med PRIME och Europeiska läkemedelsmyndigheten godkände aducanumab för PRIME-programmet i juni 2016.

De två globala, multicenter, randomiserade, dubbelblinda och placebokontrollerade fas 3-studierna, ENGAGE (NCT02477800) och EMERGE (NCT02484547) med mer än 3200 patienter, lanserades 2015 baserat på dessa lovande resultat. Aducanumab administrerades intravenöst en gång i månaden för att utvärdera dess effektivitet och säkerhet jämfört med placebo. Den primära slutpunkten för båda studierna var saktningen av kognitiv och funktionsnedsättning, baserat på CDR-SB-poängen (Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes).

En oberoende dataövervakningskommitté har nu fastställt i en interimsutvärdering att det är osannolikt att de primära slutpunkterna kommer att uppnås vid regelbunden avslutning av studierna. Detta har lett till ett långtgående beslut att avbryta studierna. Biogen betonade i sitt pressmeddelande att bristen på effekt var orsaken till avbrottet och inte säkerhetsprofilen för aducanumab.

Amyloidhypotesen testades

Är amyloidhypotesen fortfarande hållbar? Det är den avgörande frågan som man för närvarande måste ställa sig och som för närvarande diskuteras bland experter. Många studier av olika forskargrupper och läkemedelsföretag baserade på denna hypotes har redan misslyckats, andra är fortfarande på väg. Tillvägagångssättet från partnerna Biogen och Eisai är också mycket kontroversiellt, trots de nedslående resultaten med aducanumab, att starta ytterligare en fas 3-studie med en annan anti-amyloidantikropp (BAN2401) [3].

Amyloida plack verkar vara ett utmärkande drag hos Alzheimers patienter, men de kanske inte är orsaken till den kognitiva degenerationen.
Beslutet att avbryta ENGAGE och EMERGE återspeglar tydligt komplexiteten hos denna allvarliga neurologiska sjukdom och det akuta behovet av att utöka grundläggande kunskaper inom neurovetenskap.

Bakslag för Alzheimers forskning

”Detta är ett stort bakslag för Alzheimers forskning, eftersom det är ett mycket lovande läkemedel som skulle ha funnits på marknaden redan 2023 om resultatet hade varit positivt. Med tanke på den ökande förekomsten av personer med demens är naturligtvis brådskan att utveckla effektiva terapier särskilt höga, förklarar professor Dr. Richard Dodel, neurolog vid universitetet i Duisburg-Essen.